Tuberculose : dogmes et innovation

Il y a maintenant 15 ans, nous avons fait une observation qui devrait révolutionner l’histoire naturelle de la tuberculose. L’observation était simple mais a impliqué des changements conceptuels et pratiques de premier ordre : la lésion granulomatose ne « contient » pas et n’« isole » pas les bacilles. Au contraire, ces structures sont en constante évolution et remodelage. Ce fait expérimental implique leur élimination par les macrophages alvéolaires qui se transforment en spongieux en accumulant les lipides des membranes des cellules nécrotiques qu’ils phagocytent. Et parmi eux, les bacilles non réplicatifs qui ont réussi à résister à la réponse immune dirigée contre eux. Les macrophages spongieux, en vieillissant, sont drainés à travers les espaces alvéolaires et ce drainage permet la génération constante de nouvelles lésions. De là l’ « hypothèse dynamique » qui défend l’idée que l’infection de la tuberculose latente est la conséquence de la réinfection permanente endogène et non pas du maintien des bacilles non réplicatifs enfermés dans d’anciennes petites lésions.

De cette notion nait l’idée que l’infection et la réinfection par Mycobacterium tuberculosis ne peut être évitée, même avec la meilleure des réponses immunes et que par voie de conséquence, l’obtention d’un vaccin prophylactique contre la TB est impossible. Et parallèlement, ce concept conduit à l’élaboration du vaccin RUTI, le premier vaccin thérapeutique qui se positionne comme un complément du traitement antibiotique.

Notre groupe a récemment fait un nouveau saut « anti-conventionnel » : le passage de la lésion granulomatose contrôlée présente dans l’infection latente à une lésion cavitaire n’est pas dû à une immunodépression locale, comme cela a toujours été stipulé, mais à une réponse inflammatoire démesurée et à l’accumulation locale de plusieurs lésions. Cela se passe ainsi dans le poumon supérieur à cause d’une capacité structurale moindre de drainage des bacilles et d’une capacité de contrôle immunologique retardé dû à la déficience du réseau capillaire. La croissance démesurée et synchronisée de ces lésions permet leur fusion et l’induction des lésions caractéristiques de la maladie tuberculeuse.

Tout cela permet de donner une nouvelle orientation aux politiques de prévention et de traitement de la TB qui inclue l’administration de médicaments anti-inflammatoires connus et de probiotiques spécifiques comme le Nyaditum resae développé par Manremyx, une spin off de notre institut, qui permettent l’induction d’une réponse immune plus équilibrée. L’émergence d’alternatives « out of the box », éloignées des dogmatismes, dessine un futur prometteur du contrôle de cette maladie à un moment où le suivi des anciens dogmes commence à montrer ses résultats comme par exemple, l’échec récent du vaccin MVA85A d’Oxford.